शीर्ष वरीयता प्राप्त जोकोविच ने अमेरिका के डेनिस कुडला को 6-3, 6-4, 6-2 से, स्विस मास्टर रोजर फेडरर ने ब्रिटेन के डेनियल इवांस को 6-2, 6-2, 6-1 से और 23 बार की महिला ग्रैंड स्लेम चैंपियन सेरेना ने चेक गणराज्य की कैरोलिना मुचोवा को 6-3, 6-2 से पराजित किया।
पिछले राउंड में बाएं कंधे के दर्द से परेशान रहने वाले जोकोविच ने तीसरे राउंड में कोई परेशानी नहीं दिखाई और दो घंटे में अपना मुकाबला समाप्त कर दिया। जोकोविच का अगल सामना पूर्व यूएस ओपन चैंपियन और 23वीं सीड स्विटजरलैंड के स्टेनिसलास वावरिंका से होगा। जोकोविच का वावरिंका के खिलाफ 19-5 का रिकॉर्ड है। हालांकि हार्ड कोर्ट पर पिछली दो बार वावरिंका सर्बियाई खिलाड़ी को हरा चुके हैं। वावरिंका ने 2016 के यूएस ओपन फाइनल में और 2014 के ऑस्ट्रेलियन ओपन क्वार्टरफाइनल में जोकोविच को हराया था। पांच बार के यूएस ओपन चैंपियन फेडरर को अपना मुकाबला जीतने में कोई परेशानी नहीं हुई और उन्होंने लगातार 18वें वर्ष इस टूर्नामेंट के प्री क्वार्टरफाइनल में जगह बना ली। फेडरर ने इवांस के खिलाफ 48 विनर्स लगाए। फेडरर का अगला मुकाबला 15वीं सीड बेल्जियम के डेविड गोफिन से होगा।इस बीच एक उलटफेर में सातवीं सीड जापान के केई निशिकोरी को ऑस्ट्रेलिया के एलेक्स डी मिनोर से हार का सामना करना पड़ा। मिनोर ने 2014 के उपविजेता निशिकोरी को 6-2, 6-4, 2-6, 6-3 से हराया।

महिला वर्ग में छह बार की विजेता सेरेना ने एक घंटे 14 मिनट में मुचोवा को हराकर 18वीं बार यूएस ओपन के राउंड 16 में जगह बनायी। सेरेना का अगला मुकाबला 22वीं सीड क्रोएशिया की पेत्रा मार्टिच से होगा जिन्होंने पिछले साल की सेमीफाइनलिस्ट लात्विया की एनस्तासिजा सेवस्तोवा को 6-4, 6-3 से पराजित किया। मौजूदा फ्रेंच ओपन चैंपियन ऑस्ट्रेलिया की एश्ले बार्टी और तीसरी सीड चेक गणराज्य की कैरोलिना प्लिसकोवा ने भी राउंड 16 में जगह बना ली। बार्टी ने यूनान की मारिया सकारी को 7-5, 6-3 से पराजित किया। 2016 की उप विजेता प्लिसकोवा ने ट्यूनिशिया की ओंस जेबोर को तीन सेटों में 6-1, 4-6, 6-4 से पराजित किया।